Une fois n'est pas coutume, le 20 décembre 2021 et sans attendre l'avis de la FDA (Food and Drug Administration), l'Agence européenne du médicament (EMA, European Medicines Agency) s'est prononcée favorablement pour une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle du vaccin NUVAXOVID (Novavax) dans l'Union européenne, presque un an après la publication des premières données d'efficacité clinique de ce vaccin.
De quoi se compose le vaccin NUVAXOVID ?
NUVAXOVID (NVX-CoV2373, COVOVAX en Inde) se compose de protéines Spike de SARS-CoV-2, dans leur intégralité, zone transmembranaire incluse. Produites dans des cellules issues de chenilles de la noctuelle américaine du maïs (Spodoptera frugiperda) infectées par un baculovirus recombinant, ces protéines sont légèrement modifiées pour que le site de clivage polybasique (la « charnière » entre les deux sous-unités de Spike) soit stable, la protéine Spike étant alors immobilisée dans sa configuration de « préfusion » avec la cellule cible.
La partie transmembranaire de ces protéines est insérée dans des nanoparticules lipidiques. On obtient ainsi des « rosettes » portant, chacune, quelques copies de Spike, présentées aux cellules immunitaires comme sur une particule de SARS-CoV-2.
À cette construction est ajouté un adjuvant original, développé par Novavax, appelé Matrix-M, un dérivé de saponines extraites du bois de Panama (Quillaja saponaria molina). Cet adjuvant avait déjà été testé dans d'autres projets de vaccins Novavax, chez plus de 4 300 personnes âgées de 5 mois à 85 ans, y compris chez des femmes enceintes.
Très immunogène, NUVAXOVID a réussi, chez les macaques, à obtenir ce qu'aucun vaccin contre la COVID-19 n'avait obtenu jusque-là : une immunité stérilisante, sans traces de virus dans les voies respiratoires après infection expérimentale.
NUVAXOVID, présenté sous forme liquide, peut être conservé 6 mois à une température comprise entre 2 et 8 °C. Ouvert et entreposé à température ambiante, un flacon doit être utilisé dans les 6 heures. Le protocole vaccinal est de 2 injections de vaccin à 3 semaines d'intervalle (5 microgrammes de vaccin + 50 microgrammes de Matrix-M).
Les données des études cliniques présentées à l'EMA et à l'OMS
L'efficacité clinique de NUVAXOVID a été évaluée dans trois essais de phase 2 et 3 impliquant des participants âgés de 18 ans ou plus, menés aux États-Unis, au Mexique, au Royaume-Uni et en Afrique du Sud.
Les résultats cliniques de ces essais ont été présentés au Comité pour les médicaments humains (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human use) de l'EMA et aux Experts du groupe de conseil stratégique (SAGE, Strategic Advisory Group of Experts) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
Les résultats de l'essai britannique 2019nCoV-302
Cette étude de phase 3 randomisée et en double aveugle a inclus 15 203 personnes de plus de 18 ans, dont 27 % de plus de 65 ans. Elle s'est déroulée en pleine expansion du variant Alpha au Royaume-Uni.
Globalement, la vaccination avec NUVAXOVID a permis un taux de protection contre les formes symptomatiques de COVID-19 de 89,7 % (IC95% : 80,2-94,6 ; 10 cas de formes légères à modérées contre 96 dans le groupe placebo ; suivi médian de 56 jours après la seconde dose). Aucune forme sévère n'a été constatée dans le groupe vacciné, contre 5 dans le groupe placebo.
Aucune différence significative d'efficacité n'a été mise en évidence chez les personnes souffrant de comorbidités, ni chez les personnes âgées (avec néanmoins un IC95% étendu) : 89,8 % (79,7-95,5) chez les 18-65 ans et 88,9 % (20,2-99,7) chez les 65-85 ans.
Dans une analyse post-hoc (donc sujette à caution), l'efficacité contre le variant Alpha semble plus faible mais suffisante : 86,3 % (71,3-93,5) contre 96,4 % (73,8-99,5) envers le variant D614G.
Les résultats de l'essai américano-mexicain PREVENT-19 (2019nCOV-301)
Cette étude de phase 3, randomisée 2:1, en double aveugle et avec cross-over (le groupe placebo a été vacciné plus tardivement), a inclus 29 960 personnes de plus de 18 ans, de nouveau en pleine expansion du variant Alpha (50 % des cas). Contrairement au protocole initial qui prévoyait 50 % de sujets de plus de 65 ans, seulement 11,8 % (ou 12,6 % selon les sources) des participants étaient dans cette tranche d'âge.
Globalement, le taux de protection contre les formes symptomatiques a été de 90,4 % (82,9-94,6) et de 100 % (34,8-100, 4 cas versus 0) contre les formes graves. Le suivi médian a été de 64 jours après la seconde dose.
Aucune différence significative d'efficacité n'a été constatée en cas de comorbidités. Concernant la protection des personnes âgées, l'analyse du taux d'efficacité chez les plus de 65 ans n'est pas possible dans cette étude, du fait du faible effectif (IC95% de -487 à 96,9 !). Chez les moins de 65 ans, le taux de protection était de 91,5 % (84,2-95,4).
Les résultats de l'essai sud-africain 2019nCoV-501
Cette étude de phase 2a/b, randomisée, en double aveugle contre placebo a porté sur 4 419 personnes assez jeunes (âge médian : 28 ans), dont 246 étaient séropositives pour le VIH/sida (« VIH+ »), afin de refléter partiellement la réalité sanitaire dans ce pays (19 % de VIH+ chez les adultes).
Lorsque tous les patients ont été pris en compte, l'étude a révélé un taux de protection de 48,6 % (IC95% : 28,4-63,1 ; 51 cas chez les personnes vaccinées contre 96 cas chez celles du groupe témoin, avec 5 formes sévères uniquement dans le groupe placebo ; suivi médian de 105 jours après la seconde dose), soit nettement inférieur à celui rapporté dans les deux études précédentes. L'effectif du groupe VIH+ et le nombre de cas de COVID-19 dans cette population étaient trop faibles pour déterminer le taux de protection chez ces participants.
L'hypothèse selon laquelle ce plus faible taux de protection serait dû à la prédominance du variant Bêta en Afrique du Sud, au moment de l'étude, se trouve confortée par le séquençage des virus responsables d'une partie des cas de COVID-19 de cet essai : sur 41 résultats de séquençage disponibles, 38 ont révélé un variant Bêta (92,7 %).
Les données de tolérance relatives à NUVAXOVID
Les données de tolérance concernent environ 30 000 personnes qui ont reçu NUVAXOVID dans des études cliniques de phases 1, 2 ou 3.
Les événements indésirables locaux et généraux les plus fréquents ont été : sensibilité (69 %) et douleur (58 %) au site d'injection, fatigue (47 %), maux de tête (43 %) et malaises (37 %).
De façon générale, la fréquence des événements indésirables était plus élevée après la seconde injection qu'après la première, ainsi que chez les participants de 18 à 64 ans par comparaison avec ceux âgés de 65 ans et plus. Ces effets indésirables étaient généralement de gravité légère à modérée, avec une durée médiane inférieure ou égale à 2 jours suivant la vaccination pour les événements locaux, et inférieure ou égale à 1 jour pour les manifestations générales.
Dans l'étude américano-australienne détaillée ci-dessous, sur les effets de l'administration d'une 3e dose de rappel 6 mois après la primo-vaccination, ces effets indésirables ont été observés avec des fréquences supérieures à celles enregistrées lors de la première injection (par exemple 82,5 % des patients ressentant un inconfort au point d'injection, et 76,5 % des effets généraux).
Les données immunologiques après une dose de rappel (« 3e dose ») de NUVAXOVID
Novavax a également présenté à l'EMA et l'OMS une étude américano-australienne de phase 2 (2019nCoV-101) qui a inclus 1 288 personnes de plus de 18 ans, dont 45,2 % de plus de 60 ans.
Cette étude a tout d'abord permis de montrer qu'un dosage de 25 microgrammes de vaccin n'apporte pas d'avantage immunitaire comparé à celui de 5 microgrammes et que 2 injections sont nécessaires pour obtenir une réaction immunogène optimale.
Plus récemment, cet essai a également évalué l'effet sur la réponse immunitaire d'une dose de rappel (« 3e dose ») 6 mois après la 2e dose de primo-vaccination. Cette injection de rappel a multiplié la concentration sanguine d'IgG par un facteur de 4,6 en moyenne (X 3,9 chez les 18-59 ans, X 5,4 chez les 60-84 ans). En termes d'anticorps neutralisants contre le variant historique (Wuhan), l'injection de rappel a multiplié la neutralisation par un facteur de 4,3 en moyenne (X 3,7 chez les 18-59 ans, X 4,7 chez les 60-84 ans).
Cette augmentation de la neutralisation a également été constatée contre les variants Alpha, Bêta et Delta et Omicron, mesurée en évaluant la neutralisation de la liaison du virus avec des récepteurs ACE2 recombinants (la protéine membranaire qui permet la fixation de SARS-CoV-2 à ses cellules cibles). Dans ce dispositif expérimental, le rappel vaccinal multipliait l'activité neutralisante :
d'un facteur 54,4 contre le variant Wuhan ;
d'un facteur 21,4 contre le variant Alpha ;
d'un facteur 24,5 contre le variant Bêta ;
d'un facteur 24,4 contre le variant Delta ;
d'un facteur 20,1 contre le variant Omicron.
Les questions qui restent en suspens concernant NUVAXOVID
Plusieurs questions restent en suspens sur l'usage de NUVAXOVID.
- Quelle évolution du taux de protection dans le temps ? Au-delà de la primo-vaccination, quel calendrier vaccinal ? L'étude américano-australienne apporte des éléments de réponse sur le bénéfice immunitaire d'une 3e dose 6 mois après les deux premières, mais quel impact sur la protection en vie réelle ?
- Quel effet de NUVAXOVID sur l'infection asymptomatique par SARS-CoV-2 et sur la transmission ? Les observations d'immunité stérilisante chez les primates non humains sont-elles confirmées dans l'espèce humaine ?
- Quelle protection contre les variants Delta et Omicron ? Les données immunologiques de l'étude américano-australienne sont intéressantes, mais qu'en sera-t-il en vie réelle ? Novavax a annoncé se lancer dans la préparation d'un vaccin contenant des protéines Spike issues des différents variants.
- Quelle protection pour les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes et allaitantes et les personnes de moins de 18 ans ? Dans les essais cliniques, un déséquilibre dans le nombre d'avortements spontanés a été noté chez les femmes enceintes du groupe vaccin (6/10) par comparaison avec celles du groupe placebo (1/6). Même si aucun de ces événements n'a été lié au vaccin par les investigateurs, les données cliniques disponibles sur l'innocuité de NUVAXOVID chez les femmes enceintes restent très limitées à ce jour.
- NUVAXOVID sera-t-il administrable avec le vaccin contre la grippe saisonnière ? Les données présentées par Novavax montrent que la coadministration de ces deux vaccins réduit de 30 % le taux d'IgG contre la protéine Spike obtenu après l'administration de NUVAXOVID seul. Selon la HAS, « la signification clinique de ces observations reste cependant inconnue » et l'OMS estime que la coadministration est possible (dans des bras différents).
Les recommandations de la HAS relative à NUVAXOVID
À la suite de l'avis favorable de l'EMA, la Haute Autorité de santé (HAS) a publié un avis sur la place de NUVAXOVID dans la stratégie vaccinale contre la COVID-19. Selon la HAS, même si les vaccins à ARNm restent à privilégier pour leur efficacité confirmée par la pratique, « ce nouveau vaccin, basé sur l'utilisation d'une protéine recombinante, technologie ayant fait la preuve de son efficacité et de sa sécurité dans la production d'anciens vaccins, peut constituer un outil supplémentaire et être utilisé dans la stratégie vaccinale ».
Dans le contexte actuel de la progression rapide du variant Omicron en France, la HAS « estime que l'utilisation (de NUVAXOVID), dans le cadre de son AMM conditionnelle, en primo-vaccination chez les personnes non encore vaccinées de plus de 18 ans, pourrait contribuer à augmenter la couverture vaccinale sur le territoire national ». Cette dernière phrase fait référence à la réticence de certaines personnes vis-à-vis des vaccins à ARNm, de technologie plus récente.
Dans l'état des connaissances actuelles, la HAS ne recommande pas l'administration de NUVAXOVID comme vaccin de rappel (« 3e dose », voir paragraphe ci-dessous), mais envisage la possibilité de son administration comme 2e dose de la primo-vaccination chez des personnes qui auraient eu des effets indésirables sévères lors de la 1re injection avec un autre vaccin.
Pour les femmes enceintes, la HAS s'en tient aux vaccins à ARNm, dans l'attente de davantage de données.
Les données concernant l'usage de NUVAXOVID en rappel d'autres vaccins
Deux études ont exploré les effets de NUVAXOVID en rappel de primo-vaccinations effectuées avec d'autres vaccins.
Com-COV2 est une étude de non-infériorité, randomisée en simple aveugle, qui a inclus 1 072 participants âgés de 50 ans et plus, primo-vaccinés avec une seule dose de VAXZEVRIA (AstraZeneca) ou COMIRNATY (Pfizer-BioNTech). 8 à 12 semaines après cette première dose, ils ont reçu une 2e injection avec, soit le même vaccin que pour la première, soit SPIKEVAX (Moderna), soit NUVAXOVID. Les taux sanguins d'IgG ont été mesurés 28 jours après cette 2e injection.
Chez les personnes ayant d'abord reçu VAXZEVRIA, aucune différence significative n'a été mise en évidence entre les trois protocoles de 2e injection (VAXZEVRIA, SPIKEVAX, NUVAXOVID).
Chez celles ayant d'abord reçu COMIRNATY, il n'y a eu aucune différence entre un rappel par COMIRNATY ou par SPIKEVAX, mais une moins bonne réponse avec NUVAXOVID (avec néanmoins une augmentation des IgG d'un facteur 18).
COV-BOOST est une étude de phase 2, randomisée et contrôlée, qui a inclus 2 878 patients de plus de 30 ans primo-vaccinés (2 doses) avec VAXZEVRIA ou COMIRNATY. Elle a évalué l'évolution du taux sanguin d'IgG après un rappel (au moins 70 jours après la primo-vaccination pour VAXZEVRIA, 84 jours pour COMIRNATY, ce qui est assez court pour un rappel).
Sept vaccins différents ont été comparés pour leur aptitude à augmenter l'immunité humorale chez ces patients, avec 10 groupes différents selon le vaccin de rappel :
- VAXZEVRIA,
- COMIRNATY dose complète,
- COMIRNATY demi-dose,
- SPIKEVAX,
- NUVAXOVID dose complète,
- NUVAXOVID demi-dose,
- VZA2001 (Valneva) dose complète,
- VZA2001 demi-dose,
- CvnCov (CureVac),
- COVID-19 VACCIN JANSSEN.
Les personnes du groupe témoin ont reçu une injection d'un vaccin contre les méningocoques.
À l'exception du vaccin VZA2001 (Valneva) qui n'a pas eu d'effet significatif comparé au contrôle, les autres vaccins ont tous provoqué une réaction immunitaire notable chez les patients primo-vaccinés avec VAXZEVRIA. Également à noter dans cette étude : un rappel VAXZEVRIA chez ces personnes ne semble pas améliorer la réponse immunitaire cellulaire.
Chez les participants primo-vaccinés avec COMIRNATY, 6 vaccins ont déclenché une réaction humorale notable : VAXZEVRIA, COMIRNATY, SPIKEVAX, NUVAXOVID, COVID-19 VACCIN JANSSEN et CvnCov (CureVac).
Dans cette étude, les schémas vaccinaux qui ont montré la meilleure capacité à stimuler l'immunité étaient :
- SPIKEVAX après une primo-vaccination par COMIRNATY ou VAXZEVRIA ;
- VAXZEVRIA, COMIRNATY ou COVID-19 VACCIN JANSSEN après une primo-vaccination par COMIRNATY.
- Concernant NUVAXOVID, son usage comme vaccin de rappel a semblé intéressant après une primo-vaccination par VAXZEVRIA, mais moins après une primo-vaccination par COMIRNATY.
Au vu de ces deux études, la HAS conclut que ces données « suggèrent qu'il est possible d'utiliser NUVAXOVID après VAXZEVRIA (que ce soit en primo-vaccination ou en rappel) et après COMIRNATY (en rappel uniquement). Aucune information n'est disponible à ce jour sur l'intérêt d'une vaccination hétérologue avec NUVAXOVID (que ce soit pour compléter la primo-vaccination ou pour le rappel) chez les personnes vaccinées avec COVID-19 VACCIN JANSSEN ou SPIKEVAX ».
En conclusion, les données cliniques et de tolérance concernant NUVAXOVID justifient sa mise à disposition aux côtés des vaccins existants, en particulier pour permettre aux personnes effrayées par la technologie ARNm d'être protégées contre les formes graves de COVID-19.
De nombreuses questions demeurent, dont certaines devraient trouver des réponses dans les mois à venir, avec l'analyse de données de vie réelle. En particulier, il est à espérer qu'il sera possible de déterminer si ce vaccin est davantage capable de réduire la transmission que les autres, en accord avec les données obtenues chez les primates non humains.
Le principal point de réserve concernant NUVAXOVID semble être son efficacité contre les variants de SARS-CoV-2 partiellement immunorésistants (Bêta et Omicron à ce jour). Les données sud-africaines chez des patients infectés par le variant Bêta (dont certains VIH+) ne sont pas convaincantes, avec un taux de protection inférieur à 50 %, seuil inférieur d'acceptabilité pour les agences de régulation. De plus, les données de l'étude américano-australienne sur les effets d'une 3e dose pointent une réduction de moitié de l'activité neutralisante contre les variants préoccupants, comparée à celle obtenue contre le variant historique Wuhan. Si cette limite est confirmée, il sera essentiel pour Novavax de développer rapidement un vaccin multivalent, plus à même de protéger contre les futurs avatars de SARS-CoV-2.
Source Vidal : https://www.vidal.fr/actualites/28574-vaccin-nuvaxovid-novavax-quelles-sont-les-donnees-cliniques.html
Date de disponibilité
le Nuvaxovid du laboratoire américain Novavax. Les premières doses devraient être livrées à la France la semaine du 21 février et on attend entre 1,1 et 1,2 million de doses pour la première livraison puis "800 000 doses par semaine en mars selon les déclarations du ministère de la Santé mardi 18 janvier
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